Новости науки | ||
03.07.02. Найдены новые функции белка, отвечающего за устойчивость опухолевых клеток к лекарствам. | ||
Р-гликопротеин (p-gp) в норме отвечает за удаление
чужеродных потенциально токсичных веществ путем их активной (т.е. требующей
затрат энергии) выкачки из клетки. При опухолевой трансформации (особенно это
относится ко всем видам рака крови - гемобластозам), а также в процессе лечения
химиопрепаратами количество p-gp в клетке может резко возрасти. Это один из
самых распространенных способов, с помощью которого клетки опухоли "борются за
выживание" и в результате оказываются нечувствительны к терапии. До недавнего
времени полагали, что эффективность защиты с помощью p-gp определяется только
лишь его способностью удалять препараты из клетки. Теперь, однако, появились
данные о других механизмах участия p-gp в регуляции нормального и опухолевого
кроветворения.
Чтобы эффективно воздействовать на раковую клетку, химиопрепараты [их иногда
называют также цитостатиками от цито (греч.) - клетка; статос (греч.) -
стоЯщий, то есть "останавливающие клеточный рост"] должны проникнуть в клетку,
связаться с определенной молекулой - мишенью и запустить процесс клеточной
гибели (апоптоза, см. новость от
26.06.02). Каждый из этих этапов может
блокироваться в клетке опухоли путем отбора тех клонов (клон - потомство какой-
либо одной клетки), в которых произошли соответствующие генетические изменения
(мутации). Кроме того, раковая клетка может приобрести способность химически
преобразовывать цитостатики таким образом, чтобы они перестали быть для нее
токсичными, или снижать содержание молекул-мишеней в цитоплазме (внутри клетки).
Наконец, существует множество возможностей блокировать программу апоптоза. Все
эти стратегии преследуют лишь одну цель - выжить под напором неблагоприятных
факторов среды, которыми для опухоли являются химиопрепараты.
Белки MDR (от англ. MultiDrug Resistance - множественная лекарственная
устойчивость) - это первый форпост в системе обороны раковой клетки (см.
рисунки).
Некоторые из них, такие как p-gp, выкачивают цитостатики из клетки наружу.
При этом они могут различать множество видов чужеродных веществ, обусловливая,
таким образом, устойчивость к целому ряду цитостатиков, несхожих по структуре и
образу действия [1]. Другие, такие, как LRP (lung resistance protein),
перераспределяют опасные вещества внутри клетки, защищая от них те клеточные
отделы, в которых находятся молекулы - мишени. Механизм действия третьих, таких
как TAP, пока не изучен.
P-gp был первым из открытых молекул суперсемейства белков лекарственной
устойчивости. Традиционно
считалось, что основное его предназначение - "выбрасывать" опасные соединения
вон из клетки. Однако при генетическом моделировании, когда
содержание p-gp в клетке было искусственным образом повышено, оказалось, что он
может защищать опухоль не только от химических веществ, но и от облучения
ультрафиолетом, обеднения факторами роста и некоторых других стимулов [2], что
невозможно было объяснить только лишь "насосной" функцией p-gp. Таким образом
ученые пришли к выводу, что p-gp может отвечать и за блокировку программы
апоптоза в клетке опухоли.
Вторым интересным моментом в истории p-gp стало известие о том, что, кроме
раковых клеток, p-gp с высокой интенсивностью может синтезироваться в клетках
- предшественницах кроветворения, и особенно в "стволовых" клетках (это те
клетки, из которых может произойти любая клетка крови - эритроцит,
лимфоцит и т.д.). Когда исследователи искусственно ввели ген p-gp в стволовую
клетку мыши и пересадили ее подопытным животным, это неожиданно привело к раку
крови [3]. Так стало ясно, что функция p-gp не ограничивается простым удалением
чужеродных веществ, а является более сложной и комплексной. Хотя конкретные
молекулярные механизмы его влияния на апоптоз и деление нормальных клеток
неясны, стало очевидным, что роль p-gp - не только "клеточный насос", но также
важная регуляторная молекула, которая принимает участие в процессе клеточного
роста и регулирует клеточную смерть.
[1] Dalton WS. Is p-glycoprotein a potential target for reversing clinical
drug resistance? Curr. Opin. Oncol. v. 6, p. 595-600 (1994).
[2]. Johnstone RW, Cretney E, Smyth MJ. P-glycoprotein protects leukemia
cells against caspase-dependent, but not caspase-independent, cell death. Blood,
v. 93, p. 1075-1085 (1999).
[3] Bunting KD. ABC transporters as phenotypic markers and functional
regulators of stem cells. Stem Cells., v. 20, p. 11-20 (2002).
| ||
|